大麻是桑科大麻属植物，主要成分包括四氢大麻酚、大麻二酚[1]。大麻二酚是非生理依赖性成分，不具有大麻的成瘾性，不会下调大麻素受体，因此，即便长时间、高剂量地使用，也很少产生耐药性，在临床上应用广泛，其中包括抗抑郁、抗精神病、镇痛、神经保护以及晚期肿瘤患者辅助用药等[2]。《2020年全球癌症信息网》预测2022年中国将有482万新增癌症病例，其中有321万患者死亡[3]。癌症患者多伴有抑郁、焦虑等精神的症状，晚期癌症患者的癌痛更是严重影响患者的生活质量。大麻二酚被有选择地应用于晚期癌症患者中，在对晚期肿瘤患者止痛等治疗的同时，可提高患者中位生存时间，提示大麻二酚具有抗肿瘤特性。Sreevalsan等[4]使用5～15 μmol/L大麻二酚处理前列腺癌细胞DMEM/Ham的F-12培养液，发现24、48 h后前列腺癌细胞计数明显减少，同时大麻二酚对前列腺癌细胞抑制呈浓度相关性。美国临床治疗报道，在对119例服用不同剂量大麻二酚晚期癌症患者的数据分析发现，92%病例出现瘤体数量、体积的减少，其中平均剂量为10 mg，2次/d疗效更佳，并且患者服药期间未见明显不良反应[5]。Dall'Stella等[6]报道了2名胶质瘤患者使用长春新碱联合300～450 mg/d大麻二酚油治疗，临床和影像学检查结果显示瘤体有明显的减小。Sule-Suso等[7]报道了1名放弃放化疗的肺癌患者在不规律地服用大麻二酚油1个月后，从CT中发现纵隔淋巴结数量、大小较前均有显著的改善。上述研究数据显示大麻二酚对癌细胞具有显著的抑制作用，可见大麻二酚是一种具有良好前景的新型抗肿瘤药物。本文综述了大麻二酚调控癌细胞凋亡、抑制癌细胞增殖、减轻癌细胞侵袭性的抗肿瘤作用机制，为大麻二酚的抗肿瘤研究提供参考。
1调控癌细胞凋亡
1.1 调节核因子 -κB（NF-κB）-p53-Bax-caspase-3信号通路诱导癌细胞凋亡
细胞凋亡是基因控制细胞自主有序死亡，并且由多基因相互调节，严格控制。Bcl-2、caspase蛋白家族、癌基因如C-myc、p53等在细胞凋亡中发挥着重要作用，其中NF-κB、p53在不同亚型癌细胞凋亡中通过相互调节发挥着重要作用。p53因参与阻滞细胞周期的运转、加速细胞衰老以及促进细胞凋亡被熟知[8]。caspase蛋白家族主要参与细胞的凋亡，是细胞凋亡的标志性蛋白。NF-κB作为p53上游信号之一，可有效激活p53进一步促进caspase蛋白的表达[9]。Choi等[10]进一步发现NF-κB-p53- caspase-3（caspase-3是细胞凋亡过程中最主要的终末剪切酶）途径参与细胞凋亡过程中并起重要作用。国外研究发现大麻二酚通过调节p53基因的表达进而诱导骨肉瘤细胞的凋亡[11]。Huang等[12]用5 mg/kg大麻二酚喂养C57BL/6J雄性小鼠8周后发现NF-κB处于低表达状态，提示大麻二酚可调节NF- κB的表达。Zhang等[13]在胃癌细胞培养基中进一步发现大麻二酚通过NF-κB上调p53基因表达的同时增加Bax基因水平，二者进一步加剧caspase-3蛋白表达水平，从而诱导胃癌细胞凋亡，可见癌细胞的凋亡与NF-κB、p53基因、Bax基因表达密切相关，同时大麻二酚可以调节NF-κB、p53、Bax基因的表达，并诱导相关癌细胞的凋亡。
1.2 抑制Akt-mTOR信号传导诱导癌细胞凋亡
Akt-mTOR是细胞内调节细胞衰亡的重要信号通路，通过调控下游蛋白质的合成从而影响细胞的增殖、分化、生长和凋亡等一系列生理过程[14]。同时研究发现Akt-mTOR通路受抑制时，伴随着肿瘤细胞生长减慢，细胞凋亡明显[15]。Urasaki等[16]发现大麻二酚对Akt-mTOR信号通路有调节作用，同期观察到大麻二酚诱导的细胞凋亡伴随着mTOR、细胞周期蛋白D1的下调[17]。可见大麻二酚与Akt- mTOR负向调控有着密切相关。Huang等[18]提出Akt-mTOR参与了大麻二酚诱导线粒体吞噬引起的胶质瘤细胞凋亡的过程，间接证实大麻二酚可以通过Akt-mTOR通路诱导癌细胞凋亡。
1.3 调控活性氧簇（ROS）-Ca 2+ -JNK 线粒体途径诱导癌细胞凋亡
线粒体动力学调控是近年来研究热点，在细胞凋亡过程中起着重要作用。线粒体动力学调控包括ROS生成、Ca 2+ 超载、线粒体通透性转换孔稳定性、细胞色素C的释放、融合和凋亡蛋白的改变等[19]。有研究发现大麻二酚可通过诱导线粒体功能障碍导致线粒体稳态失衡，从而增加了细胞自噬，以此来调控癌细胞凋亡[20]。近年来有学者提出大麻二酚与ROS的产生密切相关。ROS是细胞膜结构发生氧化损伤的重要因素。随着研究的深入进一步证实大麻二酚在诱导癌细胞凋亡时伴随着ROS的含量增高[21]、抗氧化酶基因低表达[22]。其中线粒体是ROS的主要来源[23]。后续实验证实ROS介导线粒体功能障碍可以进